Nedílnou součástí výzkumu probíhajícího na Ústavu imunologie jsou též autoimunitní onemocnění.
Biologická liečba u juvenilnej idiopatickej artritídy
Momentálne sa autoimunitná skupina venuje predovšetkým mechanizmom vrodenej imunity u juvenilnej idiopatickej artritidy (JIA), u ktorých predpokladá že by mohli slúžiť ako prediktory úspešnosti biologickej liečby (TNF inhibítormi). Táto terapia spôsobila revolúciu v starostlivosti o pacientov, ale stále existuje značná variabilita v reakcii na biologické lieky medzi pacientmi s JIA. Prediktory dobrého klinického výsledku stále chýbajú a navyše terapia môže priniesť závažné komplikácie, ako sú autoimunitné ochorenia vyvolané liekmi alebo zvýšená náchylnosť na infekcie. Veríme, že naša práca pomôže definovať biomarkery súvisiace predovšetkým s neutrofilmi, ktoré by mohli pomôcť zlepšiť klinické rozhodovanie. U JIA pacientov sledujeme výrazné rozdiely v zastúpení jednotlivých neutrofilých subpopulácií, ich fenotypu a niektorých funkčných vlastností. V následných krokoch plánujeme pomocou hmotnostnej cytometrie a transkrimptomatiky hlbšie definovať neutrofilné charakteristiky u týchto pacientov a ako biologická terapia má na ne vplyv. Postupne rozširujeme okruh skúmania aj na dendritické bunky a fenotypovanie T lymfocytov pomocou spektrálnej cytometrie v spolupráci s CLIP.
Obr. Subpopulácie a fenotyp neutrofilov u JIA
Autoimunitné komplikácie u pacientov so STAT1 GOF
STAT1 gain-of-function (GOF) je najčastejšou príčinou dedičnej chronickej mukokutánnej kandidózy (CMC), perzistentnej alebo opakujúcej sa infekcie kože, nechtov a slizníc spôsobených druhmi Candida. Mutácie STAT1 GOF však sprostredkúvajú oveľa širší klinický fenotyp, od izolovanej CMC po komplexné kombinované imunitné nedostatočnosti často spojené s infekčnými, autoimunitnými a neoplastickými komplikáciami, čo si vyžaduje komplexnejšiu liečbu. Mnoho pacientov so STAT1 GOF trpí autoimunitnými chorobami (37 %), vrátane hypertyreózy (22 %), diabetu 1. typu (4 %) a systémového lupus erythematosus (2 %). V tomto projekte podporeného Jeffrey Model Foundation skúmame základné mechanizmy za doteraz nepochopenými funkciami vrodenej imunity a autoimunitnými komplikáciami spojenými s mutáciami STAT1 GOF. Venujeme sa predovšetkým dendritickým bunkám a ich tolerogénnym vlastnostiam. Novo získané poznatky o funkčnom vplyve hypermorfných mutácií STAT1 môžu odhaliť nové terapeutické ciele dysregulovaných dráh STAT1 / STAT3.
Obr. Subpopulácie monocytov a DC a fenotyp dendritických buniek
Diabetes mellitus 1. typu
V minulosti sa autoimunitná skupina venovala aj zložkám vrodenej a adaptívnej imunity u pediatrických pacientov s T1D s cieľom odhaliť imunopatologické procesy skôr ako dôjde k nenávratnému poškodeniu. Tieto zmeny v imunitnom systéme sa totiž často odohrávajú už pred samotným objavením sa prvých syndrómov a teda nie sú len dôsledkom hyperglykémie, ktorá typicky sprevádza DM1 ako sú zmeny v množstve a aj v niektorých základných funkciách T regulačných lymfocytov (Treg) a B lymfocytov. V tomto projekte sme ďalej dokázali, že produkty neutrofilov, ktoré sa nazývajú neutrofilné extracelulárne pasce (NET), sú schopné indukovať IFNγ-produkujúce T lymfocyty skrz aktiváciu dendritických buniek (DC). NETy sa skladajú najmä z vlastnej DNA a antimikrobiálnych proteínov a sú význačným mechanizmom antiinfekčnej imunity. Avšak v posledných rokoch si NETy získali nemalú pozornosť v oblasti autoimunitných ochorení, pretože sami o sebe predstavujú potenciálny zdroj autoantigénov. V našej ďalšej práci ukazujeme ako monocyty a DC od DM1 pacientov prehnane reagujú na prítomnosť DNA bez ohľadu na jej pôvod, vrátane mikrobiálnej aj vlastnej DNA, čo naznačuje, že aberantné rozoznávanie DNA v NEToch sa tiež podieľa na zápale spojenom s autoimunitných procesom.
Obr. Neutrofilné extracelulárne pasce, internalizácia DNA monocytmi a dendritickými bunkami a data z RNA sekvenácie
Tým
MUDr. Markéta Bloomfield
Ing. Petra Vrabcová
Publikace
Elevated Biomarkers of NETosis in the Serum of Pediatric Patients With Type 1 Diabetes and Their First-Degree Relatives
Klocperk A, Vcelakova J, Vrabcova P, Zentsova I, Petruzelkova L, Sumnik Z, Pruhova S, Sediva A, Parackova Z.
Front Immunol. 2021 Jul 7;12(July):1–6.
https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.699386
Neutrophil Extracellular Trap Induced Dendritic Cell Activation Leads to Th1 Polarization in Type 1 Diabetes
Zuzana Parackova , Irena Zentsova, Petra Vrabcova, Adam Klocperk, Zdenek Sumnik, Stepanka Pruhova, Lenka Petruzelkova, Robert Hasler, Anna Sediva
Front Immunol. 2020 Apr 14;11:661. doi: 10.3389/fimmu.2020.00661. eCollection 2020.
Novel XIAP mutation causing enhanced spontaneous apoptosis and disturbed NOD2 signalling in a patient with atypical adult-onset Crohn's disease
Zuzana Parackova, Tomas Milota, Petra Vrabcova, Jitka Smetanova, Michael Svaton, Tomas Freiberger, Veronika Kanderova, Anna Sediva
Cell Death Dis. 2020 Jun 8;11(6):430. doi: 10.1038/s41419-020-2652-4.
Enhanced STAT3 phosphorylation and PD-L1 expression in myeloid dendritic cells indicate impaired IL-27R alpha signaling in type 1 diabetes
Z Parackova, P Vrabcova, I Zentsova, J Kayserova, I Richtrova, L Sojka, K Stechova, Z Sumnik, A Sediva
Sci Rep. 2020 Jan 16;10(1):493. doi: 10.1038/s41598-020-57507-8.
Mutual alteration of NOD2-associated Blau syndrome and IFNγR1 deficiency
Zuzana Parackova, Marketa Bloomfield, Petra Vrabcova, Irena Zentsova, Adam Klocperk, Tomas Milota, Michael Svaton, Jean-Laurent Casanova, Jacinta Bustamante, Eva Fronkova, Anna Sediva
J Clin Immunol. 2020 Jan;40(1):165-178. doi: 10.1007/s10875-019-00720-6. Epub 2019 Nov 23.
Anti-IL6 Autoantibodies in an Infant With CRP-Less Septic Shock
Marketa Bloomfield, Zuzana Parackova, Tamara Cabelova, Iva Pospisilova, Pavel Kabicek, Hana Houstkova, Anna Sediva
Front Immunol. 2019 Nov 8;10:2629. doi: 10.3389/fimmu.2019.02629.
Changes in innate and adaptive immunity over the first year after the onset of type 1 diabetes
Adam Klocperk, Lenka Petruzelkova, Marketa Pavlikova, Michal Rataj, Jana Kayserova, Stepanka Pruhova, Stanislava Kolouskova, Jana Sklenarova, Zuzana Parackova, Anna Sediva, Zdenek Sumnik
Acta Diabetol. 2020 Mar;57(3):297-307. doi: 10.1007/s00592-019-01427-1. Epub 2019 Sep 30.
Data on microbial DNA-induced IL-1β production in monocytes of type 1 diabetes patients
Irena Zentsova, Zuzana Parackova, Jana Kayserova, Lenka Palova-Jelinkova, Petra Vrabcova, Nikol Volfova, Zdenek Sumnik, Stepanka Pruhova, Lenka Petruzelkova, Anna Sediva
Data Brief. 2019 Jul 27;25:104321. doi: 10.1016/j.dib.2019.104321.
Monocytes contribute to DNA sensing through the TBK1 signaling pathway in type 1 diabetes patients
Irena Zentsova, Zuzana Parackova, Jana Kayserova, Lenka Palova-Jelinkova, Petra Vrabcova, Nikol Volfova, Zdenek Sumnik, Stepanka Pruhova, Lenka Petruzelkova, Anna Sediva
J Autoimmun. 2019 Dec;105:102294. doi: 10.1016/j.jaut.2019.06.005. Epub 2019 Jun 28
Alteration of B cell subsets and the receptor for B cell activating factor (BAFF) in paediatric patients with type 1 diabetes
Zuzana Parackova, Adam Klocperk, Michal Rataj, Jana Kayserova, Irena Zentsova, Zdenek Sumnik, Stanislava Kolouskova, Jana Sklenarova, Stepanka Pruhova, Barbora Obermannova, Lenka Petruzelkova, Jan Lebl, Tomas Kalina, Anna Sediva
Immunol Lett. 2017 Sep;189:94-100. doi: 10.1016/j.imlet.2017.04.009. Epub 2017 Apr 14.
T regulatory lymphocytes in type 1 diabetes: Impaired CD25 expression and IL-2 induced STAT5 phosphorylation in pediatric patients
Zuzana Parackova, Jana Kayserova, Klara Danova, Kristyna Sismova, Eva Dudkova, Zdenek Sumnik, Stanislava Kolouskova, Jan Lebl, Katerina Stechova, Anna Sediva
Autoimmunity. 2016 Dec;49(8):523-531. doi: 10.1080/08916934.2016.1217998. Epub 2016 Aug 25.
